李赛：给新冠病毒“拍照”的人

发布时间：2021-02-09 17:34:00

李赛

  李赛过37岁生日时，收到了一个惊喜——新冠肺炎病毒形状的生日蛋糕。蛋糕形状惟妙惟肖，跟他摆在办公室桌上的3D打印的新冠肺炎病毒摆件可谓是“一模一样”。蜡烛点燃时，他看到了一整个实验室的真诚笑脸。视线有点模糊，不知是热气，还是泪花。
  和病毒“斗争”了这么久，终于可以稍微松口气。
  新年伊始，清华大学结构生物学高精尖创新中心、生命科学学院研究员李赛课题组与维也纳Nanographics公司利用Cryo-ET（冷冻电镜断层成像技术）获得的新冠病毒3D图像入选Nature2021开年最佳科技图片。

新冠病毒3D图像

用“小众的技术研究罕见的病毒”

  这是李赛这些年科研历程的简明概括，也可以解释为何在此次新冠肺炎病毒解构之前，李赛几乎是“默默无闻”。
  这些年来，他一直是那个“给各种烈性病毒拍照的人”。
  作为一名结构生物学领域的研究者，李赛早年学术背景和生物并不搭边。从本科到硕士，他一直“老老实实“地做着自己老本行的纯物理研究，直到博士时进入德国哥廷根大学生物物理系之后，李赛才算真正与生物结缘。而那时，他的生物知识和大多数无关生物专业的理科生一样，只停留在高中生物的水平。
  存在差距，便要弥补。三年的博士生涯里，李赛自学完了高等生物的知识，完成了这场艰难却令他逐渐“着迷”的转型。为了进行流感病毒的相关课题，李赛几乎读完了所有有关流感病毒的重要文章，并对病毒这个研究对象产生了浓厚的兴趣。而一次和柏林课题组的合作，让李赛有机会看到了在电镜下拍摄的病毒照片，这令他感到十分兴奋。“通过如此大的放大倍数，如此清晰地看到100nm（纳米）的小颗粒所做出的这么多奇怪的事情，简直是‘开启了另外一个世界’”。
  一旦兴趣被点燃，李赛便逐渐坚定了病毒学这一研究方向。后来，经过一路过关斩将，李赛进入牛津大学结构生物学部粒子成像中心工作，开始了冷冻电镜断层成像技术的开发以及囊膜病毒结构的研究。

看到病毒“兴奋”极了

  “你知道拉沙病毒吗？是从非洲爆发疫情的村落里带回至P4（生物安全四级）实验室的。它比新冠肺炎病毒还可怕、极其罕见，能对它做研究很难得。”虽然“可怕”，但李赛提起它的时候，眼里闪着光。
  穿上像“宇航服”那么厚的隔离服，进入P4实验室，通过长长的管道呼吸，工作后必须要认真洗澡。这是最高等级生物安全实验室的日常。
  李赛清晰记得，2017年在牛津大学的P3实验室开展的裂谷热病毒结构解析课题，是一个他所认为相对危险的项目，因为研究的是活病毒。
  “在严密的生物安全措施下，大部分实验都会变得比之前复杂2、3倍，”手套都要带两层，一个月的时间必须要做出成果来，压力极大。
  终于，他们成功拍下了这一囊膜病毒“解胞释放核酸那一刹那”的“场景照片”，并对其结构进行了解析。“太奇妙了，我为这一过程而着迷。”
  “你可曾怕过？”
  “没有，在多年生物安全的训练下，可以将风险控制到最低，况且总得有人最先面对人类共同的敌人。”

从“无人问津”到“引领者”

Cryo-ET，这个领域目前已经是公认的结构生物学的下一个突破。许多棘手的问题，Cryo-ET都可能成为解决它们的最终归宿。它最引人瞩目的特点，就是在保留生物结构天然性的同时，实现了跨尺度、高分辨率成像，在很大程度上填补了从晶体学到冷冻电镜成像，再到光学显微镜之间巨大的空白。

显微及结构生物学方法的比较：分辨率范围、观测尺度及结构天然性

  在很多人的认知中，显微设备的分辨率和观察范围如鱼和熊掌一样不可得兼，而冷冻电镜断层成像技术具备打破这个局限的可能。它直接观察生长在细胞或病毒之上的蛋白，最大程度保证了其完整的天然结构；借助和冷冻光镜，聚焦离子束等前沿技术的联合，样品尺寸范围小到表面的细枝末节，大到细胞组织水平，都能“清晰可见”。
  “我们希望既能观察到一片森林，也能观察到一棵树，还能观察到一根树枝乃至一片树叶。目前，我们实现了从森林到树枝，正在向看见树叶努力。”这样的伟大设想正随着越来越多科学家的涌入而愈发成为可能。
  时至今日，冷冻电镜断层成像技术的人才仍然是凤毛麟角，10年前就迈入这一“冷门”的李赛，在无数挫折下越战越勇，并最终坚持下来。领跑者，往往是在领域还未“火”前就做“敢吃螃蟹的人”。

清华在这方面，也早有打算

  早在2016年底，清华就已经开始寻找做断层成像的人才。作为全亚洲最早引进冷冻电镜的大学之一，经过十几年的积累，清华已开始准确判断发展趋势，迅速将触角探向学术前沿。
  2017年，时任清华大学医学院教授颜宁前往牛津大学进行学术报告，而李赛正是台下众多听众之一。当晚，现任英国电子生物成像中心（相当于国家电镜中心）主任、华人科学家、清华大学结构生物学高精尖创新中心国际学术顾问章佩君教授将李赛介绍给了颜宁。
  “这就是你们要找的人。”
  李赛鼓起勇气向清华投了简历。“其实我当时也知道清华正在找我这个研究方向的人，但一看清华学者论文都发那么多，特别没有底气，犹豫了半年也没有投简历。”可颜宁给李赛的第一封邮件里的第一句话就打消了这一顾虑：“清华生命学院不是找有CNS（注：《细胞》《自然》《科学》三大顶尖刊物）的人。”
  “他们看重的不是一时的论文数量，而是一个领域和一个人的发展前景。”李赛说，“所以我是破格进入清华的，包括现在我们在考评时，依然秉承这样的原则，不简单数文章影响因子，而是综合看你的代表作、你的领域、个人影响力及未来潜力，这对年轻人非常重要。”
  一个月之后，李赛凭借优异表现全票通过面试。回忆及此，李赛感慨万分，“2002年，我以家乡高考第一名的身份第一志愿报考了清华大学，录取线公开后，我以5分之差落榜，服从调剂被武汉大学录取。清华大学是当年全国普通高校里我的分数唯一不够的高校。”如今。李赛终于如愿成为一名清华人。清华对学科动态的长远谋划，对人才选拔的不拘一格，令他非常触动。
  “我在国外也参加过很多面试和学术活动，但在清华，我看到了前所未见的真诚、热情和对我领域前景的认可。”李赛由衷感叹，同时生命科学学院王宏伟、王新泉等老师也给他提供了很多指导和帮助。

“我是湖北人”

  2020年初，没能买到返乡车票的李赛，正等着父母从湖北老家乘大巴到武汉中转，再乘高铁赶赴北京同他一起过年。更巧的是，李赛父母提前预定的高铁票，正是武汉封城当天的车次。“当时谁都没想到疫情会这样严重，父母退掉车票留在湖北，我决定留在北京过年。”
  看着家乡一天比一天严重的疫情，看着一批又一批人逆行到抗疫一线，李赛辗转难眠。
  这个病毒这么厉害，它长什么样子？一定有什么不同寻常的特征！李赛徘徊在冷清的清华园和空荡的生命学院系馆。
  从事烈性病毒研究这么多年，这时候必须迎难而上，对这个“恶魔”正式“出手”了。于是，李赛决定开始对新冠病毒进行研究，希望通过Cryo-ET对新冠病毒的完整病毒结构进行详细的分析。
  “人们对自己看不见的东西总是会掉以轻心，我想只有尽快将新冠病毒真实、完整、清晰地呈现给世界，让大家看到它的骇人形象，才会让更多人重视起来。我们也想在全球贴出它的‘通缉照’，为世界抗疫打打气！”谈起课题立项的初心时，李赛这样说。
  哪里才能找到新冠肺炎病毒样品？
  李赛联系了他觉得可能有新冠病毒的实验室，但都无功而返。深知这种国际热点课题，拖延一天便可能将科研成果拱手让给国际竞争者，他连忙将自己的研究计划以及保障生物安全的方案与施一公院士说明，并请求帮助。
  施一公得知情况后说：“李赛，你去了解一下谁有新冠肺炎病毒。”
  于是李赛真的打开了搜索引擎，开始搜索“新冠病毒的分离”。第一个跳出来的就是“李兰娟院士实验室成功分离出多株新冠病毒”的新闻。
  李赛又一次联系施一公说：“李兰娟院士实验室有。”
  “好，我争取今晚就把李兰娟的联系方式要到给你。”
  这段有点“魔幻现实主义”的对话，就真的成为了寻找病毒样本事件的转机。很快，在施一公的帮助下，李赛联系上了李兰娟。在了解了他所要做的工作后，李兰娟迅速安排了她在浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室的P3实验室负责人姚航平研究员与李赛对接，双方进一步敲定了对病毒样本的灭活方式和筛选要求。

李赛和团队成员在实验中

我从来没见过长得“这么好”的病毒！

  “我从来没见过长得‘这么好’的病毒！”这是李赛看到样本的第一反应。
  “像拉沙病毒其实有点‘傻’，”李赛说，“这种病毒过快杀死宿主细胞，导致自身扩增情况也不乐观；而新冠这类病毒比较‘温和’，在自身复制、扩增过程中，也会给宿主一些生存的余地，因此在细胞里的‘繁殖’能力好得惊人。当然，样本的‘好’更离不开李兰娟院士实验室在病毒分离与培养方面的丰富经验和高超水平。”
  从入职清华到正式开展新冠病毒的研究前，李赛和学生已经打下了坚实的基础，搭建好了P2实验室，摸清了病毒样品制备的方案，并在冷冻电镜断层成像和结构解析上也有了一套完整的流程。
  研究关键时刻，李赛拨通团队学生的电话。“一点也没犹豫，我决定立即从家里返校。”宋雨桐说。于是赶在封校的最后期限，她回到了清华。
  实验过程中，清华大学蛋白质研究中心冷冻电镜平台也提供了大量的支持。为了保证科研的进度，生命学院也给李赛“开了绿灯”，尽力争取了设备使用时间。“我后来才知道这是一个多么不寻常的决定。”此前几乎从来没有人可以插队使用冷冻电镜，“我一个刚入职没多久的新人，做了很多很‘破格’的事情，感谢学校和学院的大力支持。”李赛不禁笑道。
  “在与新冠病毒角力的过程中，我们深刻体会到每一天有多宝贵，但凡样本质量差一些，或者我们没能‘插队’电镜机时，我们都不可能在100天的时间内完成这样的成果。”

自己压住了论文？！

  5月的时候，李赛团队已经获得了新冠病毒表面的蛋白信息，这时投稿《自然》《科学》等杂志，凭借创新性和时效性被接收发表几乎没有悬念。
  但李赛把这篇论文压住了。
  “表面的刺突蛋白其实不难看清，但我想要看完整病毒的结构，只看到外面不算完整，也体现不出‘透射电镜’的‘透射’”。于是李赛坚持要把病毒体内的结构做出来，而这最终也成为了李赛团队成果中最独一无二的优势和亮点。
  话虽如此，李赛的这份坚持，却还是给他和他的团队带来了极大的压力。因为在他们刚完成病毒内部结构解析没多久，6月下旬，两个团队规模和电镜、计算资源远超李赛的国际竞争者团队已经将新冠表面重构的研究成果贴在了预印版网站上。
  这一冲击考验着李赛的心理承受能力。许多人关心他的科研进展，团队学生在看了别人的结果后，也忧心忡忡地和李赛说，其他团队拍到的照片、得到的结论，都和李赛团队一模一样。
  “一模一样不怕，这说明我们的研究方法和同行保持了同步水平，我们就可以更坚定地走下去了。”李赛说。
  李赛也非常煎熬，平时做研究都是慢慢打磨，而这一次情况如此紧急、竞争如此激烈，迫使他不得不以最快的速度将结果书面化，并公之于众。那些天，李赛像变了一个人，一杯又一杯地喝着咖啡，不怎么吃饭，也不怎么睡觉。
  终于，成果出来了！

拍拍年轻人肩膀，推着他再快一点

  当初稿一写出来，当晚九点，李赛就发给施一公审阅。没想到第二天早上八点，施一公就把改好的稿子发给了他。
  “我当时很惊讶，施一公老师说他立即停下手里其他工作，第一时间看这篇内容。因为我知道，施老师其实非常忙，我很感动，而且他可能一晚没怎么睡。”整篇稿子改动了将近30%，一些标注的细节也没放过，“真的和博士生导师改毕业论文一样细，我感动极了。”
  投给《细胞》杂志十天后，论文的评审意见就反馈回来，两位审稿人具有非常敏锐的洞察力和丰富的冠状病毒知识，为李赛的论文提出了许多宝贵的意见。
  当时由于时间紧迫，李赛的论文中有很多数据结果只是浅显地展示，没有进行更深入的分析，而这位审稿人指出了李赛数据中可挖掘的现象和价值，令他的论文又更上了一个层次。“我们根据建议，将论文修改得更加严谨，讨论部分也变得更丰满。”
  “解析新冠病毒真实的全病毒三维结构”，这个源自李赛团队的课题，又仿佛不是他一个团队的课题。许许多多前辈和同行都尽己所能甚至倾囊相授，拍拍这个年轻人的肩膀，推着他快一点，再快一点。
  9月中旬，文章正式上线，又恰逢李赛的生日，他的学生也为他准备了惊喜——一个新冠病毒形状的生日蛋糕。
  “打开蛋糕盒子的刹那，我没能忍住泪水。那一刻我意识到，一位高校教师最大的满足，不是发了好文章，不是拿到人才称号、科研经费，而是自己视如儿女的学生终于成长。”

李赛在报告中用链锤道具展示新冠病毒刺突蛋白可绕茎部摆动的特征

“发不出论文”的成果

  而如今，李赛被更多大众看到的那一“炫酷”的新冠病毒科普视频，事实上正是论文发表后李赛的又一阶段成果。这些配色精美、生动直观的图像和视频，是与两个计算机视觉团队的合作下制作完成的，也被李赛多次用进学术报告中。
  李赛是个“完美主义”者，他认为好的结构生物学工作，也可以是一场生物美学的视觉盛宴。要做到这一点，一篇出色的结构生物学论文，能让读者仅浏览主图片便能理解成果80%的发现；一场优秀的结构生物学报告，可以使观众沉浸其中，叹为观止。因此，他在图片的品质上尤为“较真”，在严格遵守科学严谨性的同时，对生物结构的配色、光影格外挑剔，力求给读者留下过目难忘的印象。于是，当奥地利Nanographics公司和沙特阿拉伯阿卜杜拉国王科学技术大学伊万•维奥拉团队联系上他，表示想利用计算机视觉技术制作新冠病毒高清科普影像时，三方一拍即合。
  但李赛也深知，这是在很多人眼里费力不讨好的事。数据已经公开，论文已经收录，对于很多人来说，这个课题已经宣告一个阶段的结束了，但李赛却把它继续做成了炫酷的“科幻大片”，令许多人耳目一新，甚至叹为观止，一下子就把学术成果传播了出去。
  这是李赛对冷冻电镜断层成像技术成果的“执念”——你要看森林，我便给你森林；你要看树叶，我也能给你树叶。
  论文上线至今，李赛收到了很多来信，其中一位美国护士向他询问是否有做实验时拍摄的视频，“因为有很多人不相信新冠病毒的存在”。在医院里见证过太多生死，她想用这些论据反驳这些否认新冠病毒存在的人。
  这一刻李赛也体会到，这些图片视频虽然不是可以发表论文的成果，但它们对于民众的价值和意义，却不是几篇深奥的论文所能替代的。科学家身上肩负的使命不能脱离人类而存在，科学普及之路依然任重道远。

平均年龄28岁的团队

  “我们团队平均年龄只有28岁，我大大拉高了平均年龄线。”李赛笑着说。
  “我觉得最重要的一点就是，通过这次考验，我们也为国家筛选出一批可造之才。”
  正式提交给《细胞》终稿的那天，一切尘埃落定已经是凌晨三点钟，李赛早就疲倦不堪，但他的学生宋雨桐又立刻转身进实验室继续进行下一个实验项目。
  在做这个研究前，同学们几乎没有过一次完整的科研经历。第一个赶回学校的学生宋雨桐，从老家回来时穿着雨衣、戴着两层手套，来了才知道她的研究对象就是可怕的新冠病毒。研究过程中，她还被电镜下密密麻麻的病毒吓哭过。
  在新冠之前，李赛团队研究的囊膜病毒远不如登革热、埃博拉臭名昭著，它们也许只存在于西非一些国家，因为极高的致死率和极快的致死速度，甚至传不出一个国家、一个村庄，因此没有引起较多的国际关注。但必须要有团队持续研究，一方面是防止这些病原体被不当利用，另一方面在全球化的今天，任何一种渠道都有可能将这种小范围传播的病毒变成全人类的灾难。此外，没有此前长期从事这类病毒工作的积淀，他们不可能短时间攻下新冠这座堡垒。
  “他们非常令人骄傲。”
  “我常常和我的学生说，我们这些研究病毒的人，要在太平时期甘做冷板凳；在有重大疫情时，要有勇气挺身而出；在得到关注的时候，不要膨胀。这是我最希望他们能够保有的品质。”
  “当然，甘做冷板凳可能要占学术生命90%的时间。”
  任海面浪潮翻涌风光无限，也甘愿屏息深潜。

李赛和他的团队。前排左起：宋雨桐，李赛，张佳星
后排左起：张哲源，孙楚杰，陈勇，徐家璐

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